Erste umfassende Analyse des NS4B-Interaktoms in acht Orthoflaviviren zeigt neuen Ansatzpunkt für antivirale Therapien

Zum ersten Mal haben Forschende am Leibniz-Institut für Virologie das NS4B-Interaktom von acht Orthoflaviviren systematisch untersucht. Dabei entdeckte das Team von Dr. Pietro Scaturro (Forschungsgruppe Systembiologie der Arboviren) das Enzym UBA5 als bislang unbekannten, konservierten Faktor der viralen Replikation und damit einen möglichen Ansatzpunkt für neue antivirale Therapien.

Mücken und Zecken verursachen nicht nur lästige Stiche und Bisse, sondern übertragen auch Orthoflaviviren – eine Virusfamilie von zunehmender globaler Bedeutung. Dazu zählen Erreger wie das Dengue-, Zika-, Japanische-Encephalitis-, Gelbfieber-, West-Nil- und Usutu-Virus. Sowohl globale Reisen als auch der Klimawandel begünstigen die Ausbreitung ihrer Überträger und machen Orthoflaviviren damit zu einer ernstzunehmenden Gesundheitsbedrohung: Orthoflaviviren tauchen heute nicht nur häufiger auf – sie dringen auch in Regionen vor, in denen sie bislang unbekannt waren. Dort können sie Ausbrüche von Erkrankungen auslösen, die mit lebensbedrohlichem Fieber, inneren Blutungen oder schweren neurologischen Schäden einhergehen können. Dazu kommt: Impfstoffe existieren nur für einen Teil dieser Erreger; antivirale Medikamente fehlen nahezu vollständig. Ärztinnen und Ärzte können bei einer Infektion deshalb bislang nur die Symptome behandeln. 

Um das zu ändern, ist es wichtig zu verstehen, wie diese Viren menschliche Zellen für ihre Zwecke umfunktionieren, sodass Schwachstellen der Viren identifiziert werden können. Die Forschungsgruppe von Pietro Scaturro nutzte dafür integrierte proteomische Methoden, um das sogenannte „NS4Bom" in acht Orthoflaviviren zu kartieren. Das Ergebnis: Eine umfassende Übersicht aller Interaktionen zwischen dem viralen Protein NS4B und menschlichen Proteinen. Die Arbeit entstand in Kollaboration mit führenden Forschern der Duke-NUS Medical School in Singapur sowie des INRS in Québec, Kanada.

NS4B gilt bereits als einer der vielversprechendsten Angriffspunkte für antivirale Wirkstoffe – über seine genaue Funktion in infizierten Zellen war bislang aber wenig bekannt. Die neue Studie schließt diese Wissenslücke: Denn die erfassten NS4B-Interaktionen liefern Hinweise darauf, wie Orthoflaviviren zelluläre Prozesse gezielt manipulieren, um sich zu vermehren. Dieses Wissen kann als wertvolle Grundlage für die Entwicklung gezielter antiviraler Therapien dienen.

„Zum ersten Mal haben wir untersucht, wie NS4B von mehreren Orthoflaviviren mit menschlichen Proteinen interagiert", sagt Scaturro. „Die Ergebnisse zeigen, wie die Viren menschliche Zellen nutzen, und decken gleichzeitig Schwachstellen auf, die für die Entwicklung neuer Medikamente genutzt werden könnten."

Die Analyse zeigte sowohl gemeinsame als auch virusspezifische Strategien, mit denen die untersuchten Erreger Wirtszellen manipulieren. Zudem entdeckten die Autoren der Studie, dass UBA5 – das Enzym, das die UFMylierung einleitet – eine konservierte Rolle bei der Virusreplikation von Orthoflaviviren spielt. Mehrere Virusproteine, darunter NS4B, rekrutieren Komponenten des UFMylierungswegs an die Orte der Virusreplikation. Dort unterstützen sie die Funktion der Mitochondrien (die „Kraftwerke" der Zelle), und liefern vermutlich die Energie, die für eine effiziente Virusproduktion benötigt wird.

„Wir haben entdeckt, dass Orthoflaviviren den UFMylierungsweg nutzen, um die Energieproduktion in Wirtszellen zu steigern – ein Prozess, der für die Virusreplikation essenziell ist. Die gezielte Hemmung dieses Weges könnte damit eine neue Strategie gegen eine ganze Reihe von Orthoflaviviren eröffnen", sagt Dr. Rajasekharan, Erstautor der Studie.

Dass dieser Ansatz vielversprechend ist, konnten die Autoren der Studie bereits zeigen: Die Hemmung der UFMylierung durch kleine Molekülinhibitoren reduzierte die Virusvermehrung in Zellkulturen deutlich – und zeigte auch in Tiermodellen, darunter einem Zebrafischmodell der Zika-Virusinfektion, positive Ergebnisse.

Insgesamt zeigt die Arbeit sowohl konservierte als auch virusspezifische Strategien auf und könnte damit eine wertvolle Grundlage für die Entwicklung von Therapien gegen eine Vielzahl von neu auftretenden Viren liefern.

Originalveröffentlichung

Rajasekharan, S., Barragan Torres, V.A., Pinheiro Gomes, Y.C. et al. A genus-wide interaction atlas across NS4B orthologues identifies a conserved role for UFMylation in orthoflavivirus replication. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70437-9