Gezielter Gentransport in Immunzellen

Wie lässt sich genetisches Material gezielt in bestimmte Zellen einschleusen? Diese Frage gehört zu den zentralen Herausforderungen der Gentherapie. Ein Forschungsteam unter der Leitung von PD Dr. Dr. Ulrike Lange vom Leibniz-Institut für Virologie (LIV) hat dafür einen modifizierten AAV-Vektor entwickelt, der T-Zellen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen) gezielt adressieren kann. Der Schlüssel dafür ist eine Art molekulare Adresse: Auf der Oberfläche des Vektors sitzt ein sogenannter Nanobody, der das Molekül CD7 erkennt, das sich auf der Oberfläche von T-Zellen und NK-Zellen befindet. Dadurch kann der modifizierte Vektor diese Immunzellen gezielt erkennen und sein genetisches Material bevorzugt in diese Zellen einschleusen. In experimentellen Modellen konnten die Forschenden so eine gezielte Genübertragung erreichen. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Human Gene Therapy veröffentlicht und könnten langfristig neue Möglichkeiten für die Erforschung und gezielte Modifikation von Immunzellen sowie für die Entwicklung von Gen- und Zelltherapien eröffnen.

Eine molekulare Adresse für den Gentransport

Gentherapie zielt darauf ab, krankheitsverursachende Veränderungen im Erbgut zu korrigieren oder die Funktion betroffener Zellen gezielt zu beeinflussen. Eine zentrale Herausforderung besteht bislang darin, das genetische Material gezielt in die richtigen Zellen zu bringen. Als Transportmittel kommen unter anderem virale Vektoren zum Einsatz. Sie nutzen die natürliche Fähigkeit von Viren, genetisches Material in Zellen einzuschleusen, werden dafür aber so verändert, dass sie keine krankmachenden Eigenschaften des ursprünglichen Virus besitzen.

Adeno-assoziierte Viren, kurz AAV, werden seit Jahren als Transportvehikel für Gentherapien erforscht und eingesetzt. Sie können genetisches Material in Zellen übertragen, lassen sich technisch gut modifizieren und sind bereits Bestandteil klinischer Anwendungen. Was bislang schwieriger war, ist bestimmte Zelltypen – insbesondere Immunzellen – gezielt anzusteuern.

Genau hier setzt die Arbeit der BMFTR-Nachwuchsgruppe von PD. Dr. Dr. Ulrike Lange „Genomics of Retroviral Infections“ am LIV an. Um einen AAV-basierten Vektor zu entwickeln, der diese Zellen gezielter erkennen kann, modifizierten die Forschenden das AAV-Capsid – die Proteinhülle, die das genetische Material des Virus umgibt. Dafür entwickelten die Forschenden ein Hybrid-Capsid, das Eigenschaften der beiden AAV-Typen AAV6 und AAV9 kombiniert, und statteten den Vektor mit einem Nanobody aus, der gezielt an CD7 bindet.

„Man kann sich das Nanobody wie ein molekulares Adressetikett vorstellen. Es hilft dem Vektor, Zellen mit CD7 – also unter anderem T-Zellen und NK-Zellen – zu erkennen und seine genetische Fracht dorthin zu bringen“, erklärt Hendrik Jahnz, Erstautor der Studie.

Mit den modifizierten AAV-Vektoren konnten die Forschenden zeigen, dass sich genetisches Material in humane T-Zellen und NK-Zellen einschleusen lässt, sowohl im einem Zellkulturmodell als auch in einem humanisierten Mausmodell. Gleichzeitig führte der veränderte Vektor im Vergleich zu unveränderten AAV-Vektoren zu deutlich weniger unspezifischem Gentransfer in andere Zelltypen.

Nicht nur die Adresse zählt

Darüber hinaus wollten die Forschenden die Genexpression nach dem Gentransfer optimieren. Dazu fügten sie ein Intron in das Genom des Vektors ein. Ein Intron ist ein Abschnitt der genetischen Sequenz, der die Verarbeitung und Expression von Genen beeinflussen kann. Diese Veränderung erhöhte die Expression des übertragenen Gens in CD7-positiven T-Zellen und NK-Zellen.

"Wir haben hier zwei Ansätze miteinander kombiniert: Zunächst haben wir die Oberfläche des AAV mithilfe von Nanobody-Engineering so verändert, dass es gezielt Immunzellen ansteuern kann. Gleichzeitig haben wir die genetische Fracht optimiert, um die Expression des übertragenen Gens zu erhöhen. So konnten wir einen präziseren und effizienteren Vektor für die genetische Modifikation von Immunzellen entwickeln. Unser Ansatz könnte künftig neue Möglichkeiten für die Entwicklung von Gen- und Zelltherapien eröffnen“, sagt PD Dr. Dr. Ulrike Lange.

T-Zellen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen) spielen eine zentrale Rolle bei der Abwehr von Krankheiten. Da sie veränderte oder krankhaft veränderte Zellen erkennen und zerstören können, sind sie zugleich wichtige Zielzellen für Krebstherapien und andere Formen der Immuntherapie. Ein effizienter und gezielter Transfer von genetischem Material in diese Immunzellen könnte daher sowohl für die Forschung als auch für zukünftige therapeutische Ansätze von Bedeutung sein.

Die Arbeit entstand in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Priti Kumar von der Yale University und der PROVIREX Genome Editing Therapies GmbH. Gefördert wurde die Arbeit durch die National Institutes of Health (NIH) sowie die Investitions- und Förderbank Hamburg (IFB) mit Mitteln des Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) im Rahmen des Projekts TheraImmune.

Originalpublikation

Jahnz H, Hamann MV, Kim H, et al. Development of a Recombinant Adeno-Associated Virus Vector for Human T Lymphocyte- and Natural Killer Cell-Targeted Gene Therapy. Human Gene Therapy. 2026;0(0). doi:10.1177/10430342261487919