HCV-Mechanismen zur Umgehung der angeborenen Immunantwort
Dringen Viren in Zellen ein, so werden Peptidfragmente, die von diesen Pathogen stammen, an bestimmten Moleküle (Human Leukocyte Antigene, HLA) gebunden und auf der Zelloberfläche präsentiert, wo sie von geeigneten T-Zellen oder Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) erkannt werden. Die Folgen sind für das Virus meistens fatal: Die virusinfizierte Zelle wird getötet und das Virus kann nicht vermehrt werden. Doch wie umgehen Viren, wie der Hepatitis C-Erreger HCV, diesen Mechanismen? Dr. Sebastian Lunemann und seine Kolleginnen und Kollegen vom Heinrich-Pette-Institut, dem Universitätsklinikum Eppendorf und dem Ragon Institute (USA) haben dies in einer neuen Publikation im „Journal of Hepatology“ genauer untersucht.
Was genau wurde untersucht?
Dr. Sebastian Lunemann: Untersucht wurde der Effekt viraler Peptide des Hepatitis C-Virus (HCV) auf die Aktivierung von NK-Zellen. Dabei hat uns besonders interessiert, wie diese Peptide im Kontext von HLA-Molekülen präsentiert werden, welchen Effekt dies auf die Stärke der Bindung des jeweiligen Killer Cell Immunoglobulin-like receptors (KIR) zu dem entsprechenden HLA hat und ob dies zu einer Inhibierung der NK-Zellen führt. Letztendlich haben wir also geschaut, welche natürlich vorkommenden Variationen in den Peptid-Sequenzen diese Effekte modulieren.
Was wurde herausgefunden?
Dr. Sebastian Lunemann: Wir haben gezeigt, dass das virale Peptid aus dem Core-Protein des HCV-Genotyps 1, NK-Zellen über KIR2DL3 inhibiert, wenn es von HLA-C*03:04 präsentiert wird. Diese Inhibierung ist stark sequenzspezifisch, da in anderen HCV-Genotypen Sequenzvarianten desselben Peptides dominant sind, welche die NK-Zellen deutlich weniger bis gar nicht inhibieren. Dies ist insofern faszinierend, als dass in Populationen mit viel HLA-C*03, wie es z.B. bei Europäern der Fall ist, die Chance bei einer HCV-Erkrankung deutlich höher ist, dass es sich dabei um den Genotyp 1 handelt und vice versa. Das weist daraufhin, dass sich HCV an das jeweilig vorherrschende HLA-Repertoire anpassen kann.
Publikation:
Sebastian Lunemann, Gloria Martus, Angelique Hölzemer, Anais Chapel, Maja Ziegler, Christian Körner, Wilfredo Garcia Beltran, Mary Carrington, Heiner Wedemeyer, Marcus Altfeld (2016). Sequence variations in HCV core-derived epitopes alter binding of KIR2DL3 to HLA-C*03:04 and modulate NK cell function. J Hepatol. 2016 Apr 4.
Die oben beschriebene Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (SFB841) unterstützt.
Foto:HPI/Fotograf: Udo Thomas (GARP)
