Vom Gen zum Mechanismus: Ein integrativer Ansatz deckt TLR8-bedingte Immundysregulation auf 

Wissenschaftler haben entdeckt, wie eine seltene Variante des TLR8-Gens – einem zentralen Bestandteil der ersten Abwehrlinie des Körpers gegen Viren – das Immunsystem aus dem Gleichgewicht bringen kann. Bei zwei betroffenen Geschwistern führte die Mutation zu wiederkehrenden Infektionen, chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen. Die Ergebnisse liefern neue Einblicke, wie Veränderungen in Rezeptoren des angeborenen Immunsystems zu Immundefekten beitragen können.

Mit dem zunehmenden Einsatz von Gensequenzierung zur Untersuchung angeborener Immundefekte werden immer häufiger seltene genetische Varianten entdeckt, deren klinische Bedeutung jedoch oft unklar bleibt. Zu beurteilen, ob eine bestimmte DNA-Veränderung tatsächlich krankheitsverursachend ist, gehört zu den zentralen Herausforderungen der modernen klinischen Immunologie.

In einer neuen Studie wurde computergestützte Strukturmodellierung mit laborbasierten Funktionsassays kombiniert, um über die reine Entdeckung der Genvariante hinauszugehen und die biologischen Folgen einer seltenen TLR8-Mutation (A518T) zu identifizieren, die bei zwei Geschwistern festgestellt wurde. Diese litten an wiederkehrenden Infektionen, chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen. Das Projekt brachte Forscher und Forscherinnen des Leibniz-Instituts für Virologie, des Zentrums für Strukturelle Systembiologie, des Klinikums Bad Bramstedt, des Deutschen Zentrums für Kinder- und Jugendgesundheit (DZKJ), des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, der Ludwig-Maximilians-Universität München, des Zentrums für Humangenetik, Tübingen und des Zentrums für Genomik und Transkriptomik (CeGaT) in Tübingen zusammen.

Wie TLR8 die Immunität beeinflusst

Das TLR8-Gen liefert die Anleitung für den Aufbau des Toll-like-Rezeptors 8, einem wichtigen Sensor im Immunsystem. Dieser Rezeptor hilft dem Körper, genetisches Material von Viren und Bakterien zu erkennen und löst Immunreaktionen aus, um diese zu eliminieren. Wenn seine Aktivität jedoch nicht richtig kontrolliert wird, kann der Rezeptor jedoch auch das Immunsystem überstimulieren und zu Entzündungen und Autoimmunität beitragen.

Nachdem das Team die gemeinsame TLR8-Mutation mithilfe genetischer Sequenzierung identifiziert hatte, führten die Forschenden ausführliche Funktionsstudien mit den Immunzellen der Patienten sowie in In-vitro-Systemen durch. Sie stellten fest, dass zentrale Immunwarnsignale – insbesondere ein Signalweg, der durch das Molekül NF-κB gesteuert wird – bei den Trägern der Mutation stärker aktiviert waren als in der Normalbevölkerung. Die Zellen der Betroffenen produzierten zudem höhere Mengen entzündungsfördernder Moleküle, was darauf hinwies, dass die Mutation den Rezeptor übermäßig aktiv machte (Gain-of-Function).

Paradoxerweise war die Gesamtmenge an TLR8-Protein in den Zellen geringer als normal, da das mutierte Protein schneller abgebaut wurde. Computergestützte Modellierungen, die von Wissenschaftlern und Wissenschafterlinnen der Abteilung für Integrative Virologie am Leibniz-Institut für Virologie entwickelt wurden, zeigten jedoch eine wichtige strukturelle Veränderung: Die A518T-Mutation führte zu zusätzlichen Wasserstoffbrückenbindungen, die den TLR8-Homodimer stabilisierten. 

So entstand ein molekulares Ungleichgewicht: Obwohl insgesamt weniger Protein vorhanden war, blieb die Immunantwort ungewöhnlich stark und dauerhaft aktiviert. 

Vom Gen zur Funktion

Die Studie entschlüsselt nicht nur die Ursache der Erkrankung bei den betroffenen Geschwistern, sondern zeigt zugleich, wie gewinnbringend die Verbindung von computergestützter Strukturbiologie und experimenteller Immunologie sein kann: Als komplementärer Ansatz ermöglicht sie eine fundierte Interpretation seltener genetischer Varianten in zentralen Genen des Immunsystems.

„Durch die Kombination von computergestützter Modellierung und funktioneller Validierung entsteht ein klarer Ansatz zur systematischen Einordnung unerforschter genetischer Varianten. Werden diese Ergebnisse zusätzlich auf struktureller und molekularer Ebene interpretiert, können sie gezielt für die Diagnostik und eine personalisierte Behandlung von Patientinnen und Patienten mit seltenen Immunerkrankungen genutzt werden“, sagte Prof. Marcus Altfeld, Leiter der Forschungsabteilung Virus Immunologie am Leibniz-Institut für Virologie.

Da TLR8 eine Schlüsselrolle bei der Erkennung viraler und bakterieller Erreger einnimmt, können diese Ergebnisse auch dazu beitragen, besser zu verstehen, wie die angeborene Immunabwehr Krankheitserreger wahrnimmt – eine Erkenntnis von erheblicher Bedeutung für die Erforschung der antiviralen Immunität.

Orginalveröffentlichung

Skenteris NT, Luttermann E, Nair S, Evangelakos I, Pujantell M, Eggers M, Hausmann F, Bérouti M, Padoan B, Flomm FJ, Claussen JM, Grünhagel B, Salfelder A, Beifuss B, Biskup S, Blümke P, Rading K, Hildebrandt H, Matschl U, Giesemann-Jansen S, Hennesen J, Nikolaev VO, Kutsche M, Kubisch C, Koch-Nolte F, Tomas NM, Tolosa E, Lütgehetmann M, Stahl FR, Hornung V, Bunders MJ, Schlein C, Topf M, Kötter I, Altfeld M. Structural modeling and functional characterization of a novel gain-of-function TLR8 variant causing severe inflammatory syndrome. JCI Insight. 11(4):e187422. doi: 10.1172/jci.insight.187422.