Projekte und Grants

Authentische zelluläre Modelle

Um Virus-Wirt-Interaktionen zu untersuchen, virale Replikationsstrategien zu entschlüsseln, Pathogenesemechanismen zu enträtseln und den Weg für innovative therapeutische Ansätze zu ebnen, verwenden wir komplexe und authentische zelluläre Modelle, die verschiedene Zelltypen umfassen und die komplizierten Prozesse in der Humanbiologie widerspiegeln. Der derzeitige Goldstandard für die Untersuchung von Atemwegserregern wie SARS-CoV-2 sind zweidimensionale Modelle, die auf primären Epithelzellen der Atemwege basieren. Diese Airway Epithelial Cultures (AEC), die in einer Luft-Flüssigkeits-Interphase (air-liquid interphase, ALI) gezüchtet werden, sind den molekularen und funktionellen Aspekten des menschlichen Atemwegsepithels sehr ähnlich und weisen mehrere Zelltypen in „pseudostratifizierten“ Zellschichten auf. Darüber hinaus haben wir 3-dimensionale Lungen- und Hirnorganoide aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) hergestellt. Diese Organoide bieten eine vielseitige Plattform für ein breites Spektrum von Forschungsfragen und für Ansätze der personalisierten Medizin.

Virale Replikation und Restriktion

Host Dependency-Faktoren

Ein besonderer Schwerpunkt unserer Forschung liegt auf der Aufklärung der Mechanismen der Virusreplikation und der Entdeckung neuartiger, Host Dependency-Faktoren (vom Wirt abhängiger Faktoren). Um neue endogene Host Dependency-Faktoren aufzudecken, haben wir bereits einen genomweiten CRISPR-Cas-Knockout-Screen (KO) durchgeführt, der mehrere zelluläre Signalwege und Proteine aufgedeckt hat, die als vielversprechende therapeutische Ziele dienen könnten. In einem aktuellen DFG-geförderten Projekt (CoV-Mod) untersuchen wir in Zusammenarbeit mit Prof. Lars Kaderali von der Universität Greifswald die Feinheiten des Replikationszyklus von SARS-CoV-2. Durch die Integration neu gewonnener kinetischer Daten wollen wir ein dynamisches mathematisches Modell konstruieren, das die intrazellulären Prozesse der SARS-CoV-2-Infektion, -Replikation und -Assemblierung aufklärt. Dank unserer Expertise in der reversen Genetik von Coronaviren können wir virale Proteine präzise modifizieren und Veränderungen in der Replikationsdynamik untersuchen, um so die mathematische Modellierung zu ergänzen. Mit Hilfe dieses Modells wollen wir virale Replikationsstrategien untersuchen, Faktoren erkennen, die das Gleichgewicht zwischen viraler Replikation und antiviraler Immunantwort beeinflussen sowie potenzielle antivirale Interventionsstrategien mittels Computer- und mathematischer Simulationen bewerten.

Host Restriction-Faktoren

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschungsgruppe liegt auf dem Verständnis der Immunreaktionen gegen Viren, wobei wir uns besonders auf Interferone (IFN) und interferonstimulierte Gene (ISG) konzentrieren. Wir haben bereits wichtige Beiträge zur Identifizierung und Charakterisierung des interferonstimulierten Gens LY6E geleistet und seine mechanistische Rolle sowohl in vitro als auch in Tiermodellen untersucht. Darüber hinaus haben wir die antiviralen Immunsignaturen von primären Lungenepithelzellen nach Behandlung mit verschiedenen Subtypen von Interferonen aufgeklärt. Im Rahmen eines von der DFG geförderten Projekts (AntiVir-ID) untersuchen wir derzeit die Immunsignaturen, die Infektionen mit Coronaviren zugrunde liegen, mit dem Ziel, das komplizierte Zusammenspiel zwischen dem Virus und der Immunantwort des Wirts besser zu verstehen und dadurch die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zu erleichtern. Ziel ist es, die räumlichen, zeitlichen und molekularen Auswirkungen spezifischer Arten von Interferonen auf die Virusinfektion aufzudecken sowie den Einfluss einzelner Nukleotid-Polymorphismen auf die Interferon-Signalübertragung, die ISG-Induktion und die Interferon-Autoantikörper-Erkennung zu analysieren, um die zugrunde liegenden Immunsignaturen und Effektor-Funktionen zu verstehen, welche die virale Infektionsdynamik modulieren.

Non-coding RNAs

Neben der Untersuchung kodierender Gene hat sich unsere Forschung in jüngster Zeit auf das immer mehr an Bedeutung gewinnende Gebiet der non-coding RNAs (nicht-kodierende RNAs, ncRNAs) ausgeweitet, um deren Rolle bei der Restriktion von Coronaviren und der Immunkontrolle zu untersuchen. Diese ncRNAs üben einen erheblichen Einfluss auf verschiedene zelluläre Prozesse aus und wurden bereits in verschiedenen Bereichen wie der Krebsforschung und der Herzbiologie eingehend untersucht. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass sie eine zentrale Rolle bei der Regulierung von Infektionen und Immunantworten spielen. Im Rahmen des Emmy Noether-Programms der DFG konzentrieren wir uns nun auf dieses Forschungsgebiet, um neue Coronavirus-Restriktionsfaktoren zu identifizieren. Wir haben bereits den Einfluss von microRNAs (miRNAs) auf die Infektion und Replikation von Coronaviren nachgewiesen. Wir konzentrieren uns nun auf die Erforschung und Charakterisierung weiterer ncRNAs im Zusammenhang mit der CoV-Infektion und der Immunkontrolle.

Translation

Zusätzlich zu unserer Grundlagenforschung widmen wir uns der Überbrückung der Lücke zwischen molekularer Grundlagenforschung und Translations-orientierten Forschungsfragen. Wir haben in einer Vielzahl von Kooperationen antivirale Medikamente gegen SARS-CoV-2 untersucht. Darüber hinaus haben wir in enger Zusammenarbeit mit Krankenhäusern zahlreiche Studien durchgeführt, um die humorale und zelluläre Immunantwort verschiedener Patientengruppen nach einer SARS-CoV-2-Infektion oder Impfung zu untersuchen. Diese gemeinsamen Bemühungen zielen darauf ab, das Verständnis der Immunreaktionen gegen Virusinfektionen zu vertiefen und die Entwicklung wirksamer therapeutischer Strategien zu unterstützen. Wir arbeiten aktiv an der Entwicklung innovativer Konzepte und Technologien, um künftige Ausbrüche viraler Krankheitserreger einzudämmen. Im Rahmen eines von der DFG geförderten Projekts mit der Technischen Universität Dresden untersucht die Gruppe beispielsweise elektronische Oberflächen, die die Ausbreitung von Krankheitserregern verringern sollen. Darüber hinaus untersuchen wir mit Unterstützung der Heinrich und Alma Vogelsang Stiftung und dem Preis für translationale Medizin in Zusammenarbeit mit der Kinderklinik des St. Joseph Krankenhauses (Ruhr-Universität Bochum) die Rolle von Aerosolen bei der Übertragung von Atemwegsviren, insbesondere bei Kindern. In einer unserer jüngsten Arbeiten haben wir, ausgelöst durch klinische Beobachtungen von Leberschäden nach einer SARS-CoV-2-Infektion, die molekularen Mechanismen analysiert, die diesem Phänomen zugrunde liegen, und festgestellt, dass Hepatozyten anfällig für eine SARS-CoV-2-Infektion sind, welche von robusten entzündlichen Wirtsreaktionen begleitet wird.