Arbeitsgebiete

Influenzavirus-Infektionen verursachen saisonal eine erhebliche Morbidität und bergen das Potenzial für Pandemien; die Resistenz gegen derzeitige antivirale Medikamente macht neue therapeutische Strategien weiterhin notwendig. Mit Hilfe computergestützter Methoden kombinieren wir Sequenzanalyse, maschinelles Lernen und statistische Modellierung, um die Infektionsbiologie zu untersuchen und neue Interventionsansätze zu entwickeln. Wir arbeiten in zwei Hauptbereichen: dem antiviralen Potenzial defekter Virusgenome und robusten computergestützten Methoden zur Analyse molekularer Daten.

Antivirale, defekte Virusgenome

Die Replikation des Influenzavirus-Genoms ist fehleranfällig. Neben Punktmutationen kann es bei der Replikation auch zu großen internen Deletionen kommen. Genome, die solche Deletionen aufweisen, werden als defekte virale Genome (DVGs) bezeichnet. Ein Forschungsschwerpunkt besteht darin, zu untersuchen, wie DVGs den Infektionsverlauf beeinflussen und wie ihre Eigenschaften für antivirale Strategien genutzt werden können. DVGs können in defective interfering particles  (DIPs) verpackt werden, die für ihre Replikation auf ein intaktes Virus angewiesen sind und mit diesem um die virale Replikationsmaschinerie konkurrieren können [2, 3]. Durch diese Konkurrenz können DVGs die Virusausbreitung und die infektiöse Viruslast verringern sowie die Immunantwort des Wirts anregen, was sie zu attraktiven Kandidaten für antivirale Ansätze macht, die Krankheitserreger gegen sich selbst wenden [2]. Wir untersuchen, wie DVGs entstehen, welche molekularen und Sequenz-Merkmale ihre antivirale Aktivität bestimmen und wie sich ihre Zusammensetzung im Verlauf der Infektion verändert [2, 3]. Darüber hinaus können Genom-Umlagerungen nicht-kanonische Leserahmen und kryptische Proteine erzeugen, die im Standard-Virusproteom nicht vorkommen, wodurch eine zusätzliche Ebene entsteht, über die DVGs die Virus-Wirt-Interaktionen beeinflussen können [1, 4]. Wir nutzen maschinelles Lernen und mechanistische Modellierung, um sogenannte OMICs-Daten und andere Messwerte aus Experimenten zu integrieren und so die molekularen Eigenschaften von stark und schwach antiviralen DVGs zu entschlüsseln, mit dem Ziel, DVGs vollständig in silico vorherzusagen und vielversprechende Kandidaten zu priorisieren. Gemeinsam mit Partnern aus dem Labor werden die computergestützt ausgewählten DVGs einer In-vitro- und In-vivo-Validierung unterzogen, was die Entwicklung innovativer, KI-gestützter antiviraler Therapien erleichtert.

Computergestützten Methoden zur Analyse molekularer Daten

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist die Entwicklung robuster rechnergestützter Ansätze zur Analyse quantitativer Daten, mit denen biologische Systeme auf molekularer Ebene untersucht werden. Die moderne Infektionsbiologie erzeugt hochdimensionale Datensätze, sogenannte OMICs-Daten, in denen biologische Signale häufig durch fehlende Werte, technische Schwankungen und biologische Heterogenität verzerrt werden [6]. Wir entwickeln und bewerten statistische Arbeitsabläufe für die Datenvorverarbeitung, Normalisierung, den Umgang mit fehlenden Werten, die Imputation und die Analyse der differenziellen Genexpression. Dabei konzentrieren wir uns insbesondere auf die quantitative Bewertung der Genexpression. Indem wir systematisch untersuchen, wie sich analytische Entscheidungen auf die nachfolgenden Ergebnisse auswirken, wollen wir die Robustheit, Reproduzierbarkeit und biologische Interpretierbarkeit von omics-basierten Erkenntnissen verbessern.

Literaturverzeichnis:

[1] Ranum, J.N.; Ledwith, M.P.; Alnaji, F.G.; Diefenbacher, M.; Orton, R.; Sloan, E.; Güereca, M.; Feltman, E.M.; Smollett, K.; da Silva Filipe, A.; Conley, M.; Russell, A.B.; Brooke, C.B.; Hutchinson, E. und Mehle, A.: Cryptic proteins translated from deletion-containing viral genomes dramatically expand the influenza virus proteome, Nucleic Acids Research, 52 (2024), Nr. 6, S. 3199–3212.

[2] Pelz, L.; Rüdiger, D.; Dogra, T.; Alnaji, F.G.; Genzel, Y.; Brooke, C.B.; Kupke, S.Y. und Reichl, U.: Semi-continuous Propagation of Influenza A Virus and Its Defective Interfering Particles: Analyzing the Dynamic Competition To Select Candidates for Antiviral Therapy, Journal of Virology, 95 (2021), Nr. 24, Art.-Nr. 10.1128/jvi.01174-21.

[3] Lohmann, J.J.G.; Le, M.; Alnaji, F.G.; Zolotareva, O.; Baumbach, J. und Laske, T.: Meta-analysis of genomic characteristics for antiviral influenza defective interfering particle prioritization, NAR Genomics and Bioinformatics, 7 (2025), Nr. 2, Art.-Nr. lqaf031.

[4] Boergeling, Y.; Rozhdestvensky, T.S.; Schmolke, M.; Resa-Infante, P.; Robeck, T.; Randau, G.; Wolff, T.; Gabriel, G.; Brosius, J. und Ludwig, S.: Evidence for a Novel Mechanism of Influenza Virus-Induced Type I Interferon Expression by a Defective RNA-Encoded Protein, PLOS Pathogens, 11 (2015), Nr. 5, Art.-Nr. e1004924.

[5] Arend, L.; Adamowicz, K.; Schmidt, J.R.; Burankova, Y.; Zolotareva, O.; Tsoy, O.; Pauling, J.K.; Kalkhof, S.; Baumbach, J.; List, M. und Laske, T.: Systematic evaluation of normalization approaches in tandem mass tag and label-free protein quantification data using PRONE, Briefings in Bioinformatics, 26 (2025), Nr. 3, Art.-Nr. bbaf201.