Die humanen Gammaherpesviren Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (KSHV) und Epstein-Barr-Virus (EBV) stehen mit verschiedenen malignen Tumorerkrankungen in Zusammenhang, darunter dem Kaposi Sarkom (KS), das Primären Effusionslymphom (PEL), dem Burkitt-Lymphom (BL) und dem Nasopharynxkarzinom (NPC). Wie andere Herpesviren persistieren sie als vollständig chromatinisierte Episome im Zellkern ihrer Wirtszelle. Während der Latenz werden der Großteil des viralen Episoms transkriptionell reprimiert, sodass nur eine geringe Anzahl Latenz-assoziierter Gene exprimiert wird. Die Expression dieser Gene gewährleistet das Überleben der Wirtszelle und die langfristige Aufrechterhaltung der viralen Infektion über praktisch unbegrenzte Zeiträume hinweg. Die Latenz ist zudem eng mit der viralen Pathogenese und Tumorentstehung verknüpft, da die proliferierende Zellpopulation KSHV- und EBV-assoziierter Tumoren ausnahmslos latent infiziert ist.

Wir untersuchen, wie die Chromatinlandschaft von Gammaherpesviren nach einer Infektion etabliert wird, und wie sie es viralen Genomen ermöglicht, über lange Zeiträume zu persistieren. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf den zellulären Signalwegen und Mechanismen, die die in die Zelle eindringende virale DNA erkennen und deren epigenetisches Schicksal bestimmen. Unter Verwendung von KSHV als zentralem Modellsystem konnten wir bereits zeigen, dass Polycomb-Repressorkomplexe rasch zu viralen Genomen hin rekrutiert werden und fakultatives Heterochromatin etablieren - einen reversibel reprimierten Chromatinzustand, der ein charakteristisches Merkmal der KSHV-Latenz darstellt. In unseren aktuellen Arbeiten untersuchen wir, wie Polycomb-Komplexe und andere zelluläre Chromatinregulatoren, darunter der Human Silencing Hub (HUSH) und Komponenten von sogenannten PML-Bodies, miteinander oder gegeneinander wirken und damit bestimmen, ob neu infizierte virale Genome eine funktionelle Latenz etablieren, irreversibel stillgelegt werden oder während der Zellteilung verloren gehen. Ein zweiter Schwerpunkt liegt auf durch die Latenz induzierten Veränderungen des Chromatins, die zu einer Krankheitsprädisposition führen können. Dazu gehören die maligne Transformation sowie entzündliche Prozesse, die im Rahmen einer EBV-Infektion die Entstehung von Multipler Sklerose (MS) begünstigen könnten.

Video: Live-cell Verfolgung einzelner KSHV-Genome in de novo infizierten SLK-Zellen 

Durch die Kombination funktioneller Genomik und Epigenomik mit genetischen Perturbationen und Einzelgenom-Bildgebung wollen wir allgemeine Prinzipien aufdecken, nach denen Gammaherpesviren zelluläre Mechanismen der Chromatinregulation nutzen, um persistierende Infektionen zu etablieren. Wir möchten verstehen, wie diese Mechanismen zu virusassoziierten Erkrankungen beitragen, und gleichzeitig durch vergleichende Analysen mit anderen Herpesviren evolutionär konservierte Prinzipien der viralen Latenz identifizieren.

Dieser Projektbereich wird in Teilen von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen der Forschungsgruppe DEEP-DV, von der Leibniz-Gemeinschaft im Rahmen des WissenschaftsCampus InterACt sowie durch das LIV Strategic Incentive Program (SIP) gefördert.

Video: Einzelne KSHV Genome (grün) vor kondensierten Wirtschromosomen (rot)