Polyomaviren, darunter das BK-Polyomavirus (BKPyV) und das Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV), sind in der menschlichen Bevölkerung weit verbreitet. Die Primärinfektion erfolgt meist früh im Leben und verläuft in der Regel asymptomatisch. Anschließend können die Viren langfristige oder lebenslange persistierende Infektionen etablieren. Ein Verlust der Kontrolle über die Polyomavirus-Replikation kann schwerwiegende Folgen haben. Bei immungeschwächten Personen kann BKPyV eine Polyomavirus-assoziierte Nephropathie und hämorrhagische Zystitis verursachen. Das Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) trägt zur Entstehung des Merkelzellkarzinoms bei, einer aggressiven Form von Hautkrebs, die insbesondere bei älteren Menschen auftritt. Trotz ihrer weiten Verbreitung ist überraschend wenig über die zellulären Reservoirs und molekularen Mechanismen bekannt, die es diesen und anderen humanen Polyomaviren ermöglichen, über Jahrzehnte in ihrem Wirt zu persistieren.

Unser Ziel ist es, diejenigen viralen und zellulären Mechanismen zu identifizieren, welche die produktive Infektion, Persistenz und Reaktivierung humaner Polyomaviren steuern. Eine wesentliche Herausforderung bestand bislang im Fehlen physiologisch relevanter experimenteller Systeme. Solche Systeme müssen die Infektion idealerweise in denjenigen komplexen Geweben nachbilden, in denen diese Viren natürlicherweise persistieren. In Zusammenarbeit mit dem Institut für Molekulare Virologie und Tumorvirologie am UKE untersuchen wir daher MCPyV- und BKPyV-Infektionen in humanen Haut- und Nierenorganoidmodellen. Diese Systeme ermöglichen es uns, Infektionen im Gewebekontext zu untersuchen und die Zelltypen zu identifizieren, die eine produktive Replikation oder langfristige virale Persistenz unterstützen. Im Rahmen unserer gemeinsamen Arbeiten konnten wir ein Modell für MCPyV-Infektion und -Persistenz etablieren und zeigen, dass unterschiedliche Populationen dermaler Fibroblasten entweder eine produktive Infektion oder eine persistierende, quasi-latente Infektion unterstützen. Derzeit untersuchen wir, wie gewebespezifische Signale, angeborene Immunität und zelluläre Differenzierung das Gleichgewicht zwischen viraler Replikation und Persistenz beeinflussen. Darüber hinaus identifizieren und optimieren wir im Rahmen eines translationalen Gemeinschaftsprojekts mit MMTV neuartige niedermolekulare Inhibitoren des BKPyV.

Wir kombinieren physiologisch relevante humane Organoid-Infektionsmodelle mit Multi-Omics-Ansätzen, um Veränderungen sowohl der viralen und zellulären Transkriptome als auch der Chromatinlandschaften zu untersuchen. Diese Analysen werden sowohl auf Populationsebene (Bulk) als auch auf Einzelzellebene durchgeführt. Dadurch können wir molekulare Veränderungen im gesamten infizierten Gewebe von den spezifischen Reaktionen und Infektionszuständen einzelner Zellpopulationen unterscheiden. Durch die Integration transkriptomischer und epigenomischer Informationen mit Messungen der viralen Infektion und Replikation wollen wir die regulatorischen Netzwerke rekonstruieren, die den Ausgang einer Infektion bestimmen.

Dieser Projektbereich wird in Teilen von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen der Forschungsgruppe DEEP-DV gefördert. Unsere Arbeiten zur Hit-to-Lead-Entwicklung von BKPyV-Inhibitoren werden vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) innerhalb der Thematischen Translations-Einheit „Infections of the Immunocompromised Host“ (TTU IICH) unterstützt.